发病机制
发病机制:肝性肾小球硬化的发病机制还不清楚。目前多认为与以下因素有关:
1.与免疫复合体有关 在肾小球沉积物有显著的IgA沉积,至于抗原可能来自消化道的细菌、病毒或食物成分。由于
肝硬化肝细胞库普弗细胞功能障碍,病变肝脏不能清除来自肠道的外源性抗原,再由于侧支循环形成等,使这些抗原物质未经肝脏处理直接进入血循环而激发抗体的产生。有报告
肝硬化患者血清中常有较高的大肠埃希杆菌抗体和免疫球蛋白,其水平与肝组织学改变一致,即肝小叶结构的破坏和纤维化程度越严重,它们的水平越高。动物实验也证明类似的变化。由于不少
肝硬化患者是由病毒性肝炎演变而来,也有不少
肝硬化患者血清中长期携带HBsAg,因此乙型肝炎抗原所形成的免疫复合体可导致肾小球损伤,而自身免疫机制在本病的发生发展过程中起一定的作用。
2.肾血流动力学的改变 在失代偿性
肝硬化中,肾小球滤过率和肾血浆流量变化范围广泛,从超正常值到严重的肾功能衰竭。这种异常值的发生机制不清楚。超正常值几乎没有受到注意[菊粉清除值>200ml/(min·1.73m
2)]。许多病例肾小球滤过率正常,但重病患者的肾小球滤过率(GFR)和肾血浆流量大都减低。肾血流动力学下降的机制不明,可能继发于体内循环变化。
肝硬化时总血浆容量增加,但由于它的分布集中于门脉和内脏的血管床,使有效血浆容量减低。失代偿性
肝硬化患者的肾皮质缺血,肾血浆流量降低。用
133I马尿酸钠测定
肝硬化患者肾内血浆流量有重新分布的证据,并有肾皮质浅表区血管收缩。给GFR减退和正常的患者以间羟胺发现菊粉和肌酐清除率有暂时的增加,证明血管活性药能较快地改变肾小球滤过率。给失代偿性
肝硬化患者以前列腺素A,肾小球滤过率、肾血浆流量和尿钠排泄均增高。给
肝硬化伴有
腹水的患者以血管紧张素,则引起利钠和利尿。
腹水引起的腹内压力增高,可影响肾小球滤过率和肾血浆流量。随腹腔穿刺放液,连续测定肾小球滤过率和有效肾血浆流量,发现在行穿刺术后的1h内均有明显的上升。采取俯卧位躺着,肾小球滤过率有暂时的改善。移去少量
腹水,心脏输出可暂时增高,而移去大量
腹水则心输出量下降,因
腹水重新产生造成血浆容量减少所致。
3.钠排泄受损 许多研究证明失代偿的门脉性
肝硬化患者常有显著的钠潴留,排出的尿液几乎不含钠。钠负荷时形成
腹水和水肿,并有晚上钠排出增加的颠倒情况。尿中氯化钠的排出取决于肾小球滤过和肾小管重吸收。从
肝硬化患者和动物实验中证明所有肾单位节段都增加氯化钠的重吸收。
肝硬化时肾小管对氯化钠重吸收增加的机制还不清楚。可能有以下几个因素:肾血流动力学,肾小管周围物理因素,醛固酮和利钠激素,不能用单一因素来解释全部临床和实验情况。有证据强力支持
肝硬化中钠潴留的机制为有效循环血浆容量的减少。将钠潴留的
肝硬化患者放在水缸里浸到头颈可引起利钠和利尿。这是由于血容量重新分配,中央血容量增高,而总血容量和血浆成分没有改变。进一步研究发现与盐皮质激素有关,
肝硬化患者的血浆醛固酮增高,由于肾上腺分泌增加,乃肾素-血管紧张素刺激的结果,使激素降解代谢降低。但有证据认为醛固酮在
肝硬化氯化钠潴留中仅起有限的作用,因为抑制醛固酮不能发生利钠,而钠瞩潴留、水肿和
腹水能发生在醛固酮分泌过多的
肝硬化中。以上说明盐潴留尚有其他机制参与,认为可能有一种抑制近端肾单位重吸收钠的因素,当其活性减少时每个肾单位内肾小球滤过率降低和肾内血流量改变,皮质表面肾单位(相对的钠损失者)到皮质近髓肾单位(相对的钠潴留者)的滤液重新分配。动物实验的钠潴留中,肾小管周围物理因素如滤过分数增加后胶体渗透压增高很重要。
肾小管性酸中毒可以是一种全身性免疫疾病的肾脏表现,从这些患者(慢活肝、原发性胆汁性
肝硬化、隐原性
肝硬化)的肾活检中可显示远曲小管和间质组织被致敏的单核细胞或自身抗体所损害,其特点相似于尸体供肾移植后,因免疫学损害而发生的
肾小管性酸中毒。自身免疫肝病患者的肝细胞表面抗原与Tamm-Horsfall糖蛋白有交叉反应,而这种蛋白质存在于髓襻升支和远曲肾小管细胞。在自身免疫性肝病伴有
肾小管性酸中毒的患者中产生抗tamm-Horsfall糖蛋白抗体的有91%。此外,动物实验显示患者的淋巴细胞对肾小管细胞有细胞毒作用。肾脏损害主要在远端肾小管可能与以上机制有关。
原发性胆汁性
肝硬化发生
肾小管性酸中毒的另一个发病机制可能与铜代谢紊乱有关。铜主要通过胆汁排泄,当疾病进展引起胆道阻塞,铜不能从肝排泄,则主要依靠血浆铜蓝蛋白的产生,但肝病中铜蓝蛋白合成速率降低,因此发生全身性铜潴留,铜毒性损害肾小管。在肝豆状核变性,全身组织(肝、肾、脑和角膜)有铜沉积,血清铜降低而尿中铜排泄增加,损害肾小管尿酸化作用,表现为近端型和远端型,归因于铜毒性的直接损害,并认为是可逆的。随着应用青霉胺长期治疗,促使铜从体内排出后可得到改善。
临床表现
临床表现:
肝硬化的临床表现可分两期,即肝功能代偿期及肝功能失代偿期,有的可长期停留在代偿期,不一定进入失代偿期。
1.肝功能代偿期 是
肝硬化的早期,症状较轻。常见食欲不振、乏力、恶心呕吐、
腹胀、上腹部不适或隐痛,大便正常或稀便等症状。面色萎黄,在面、颈、上胸、背部、两肩及上肢可见
蜘蛛痣或毛细血管扩张。有肝掌、肝脏轻度肿大、表面光滑、质地偏硬、可有轻度压痛,脾脏轻度至中度肿大,肝功能检查在正常范围或轻度异常。
2.肝功能失代偿期 出现肝功能减退的临床表现,如消瘦、乏力、不规则低热,面色黝黑灰暗、色素沉着及贫血。有各种消化道症状如恶心、呕吐、稀便、
腹胀等症状及鼻、齿龈、胃肠道等出血及紫癜。轻度至中度
黄疸,男性病人有性欲减退、睾丸萎缩、毛发脱落、乳房发育;女性患者有
闭经、不孕。同时有门脉高压的表现,
脾大,伴有白细胞、红细胞及血小板计数减少,食管下段和胃底静脉曲张,常因破裂出现呕血、黑便及休克,腹壁和脐周静脉曲张,
痔核形成破裂时引起
便血。
腹水是
肝硬化最突出的表现。
肝脏大小不一,一般是先大后小,质地较硬,呈结节状,有时有压痛。约半数以上病人血清胆红素含量轻度增高,总胆固醇特别是胆固醇常低于正常,清蛋白降低,球蛋白增高,清蛋白/球蛋白比例降低或倒置,蛋白质电泳中γ-球蛋白显著升高,硫酸锌浊度试验多呈阳性,BSP滞留常超过10%,SGPT显著升高,凝血酶原时间延长,血免疫球蛋白IgG、IgA、IgM均增加,以IgG为最显著。HBsAg可呈阳性反应,部分患者血清自身抗体反应阳性。
3.
肝硬化继发肾损害时患者可发生肝硬化性肾小球肾炎和肾小管酸中毒,早期患者往往无明显临床症状,仅有少量蛋白尿。
肝硬化继发
IgA肾病患者肾功能恶化转为缓慢,呈良性过程。部分病人有系膜细胞、内皮细胞和(或)上皮细胞增殖,伴有系膜区及内皮下免疫复合物沉积,这些病人常有蛋白尿及血尿,也可出现水肿、高血压及肾功能减退。
肝硬化继发肾小管酸中毒的临床表现与非肝病者相似。绝大多数为不完全性远端肾小管酸中毒,少数病人有多尿、多饮、夜尿、尿浓缩不良及低血钾、肌无力等表现。病人多有严重肝病症状和体征,同时也有持续性碱性尿、高钙尿、低枸橼酸尿,可合并尿路结石及继发性甲状旁腺功能亢进等。肝病性肾小管酸中毒时除肾脏排泌H
的能力减低外,还常伴有明显的
低钾血症。此外,由于肾脏排泄氨的能力降低,故可诱发或加重肝性脑病。
其他辅助检查
其他辅助检查:
1.病理
(1)肝硬化的病理改变:为肝脏明显缩小,硬度增加,重量减轻,肝表面呈弥漫性细结节。组织学改变,正常肝小叶结构消失,被假小叶替代,假小叶内的肝细胞可呈现不同程度的变性、坏死和再生。汇管区因结缔组织增生而显著增宽,其中可见程度不等的炎性细胞浸润,并见多数呈小胆管样结构(假胆管)。电镜观察证明,这些假胆管实际上是由新生的肝细胞构成,可能是肝细胞再生的一种表现和肾钙质沉着引起的肾结石。
(2)肝硬化肾损害:本病的特征性病理改变有:
①系膜基质增宽,并可插入GBM与内皮细胞间呈双轨征,产生类似GBM增厚样变化。
②系膜区有弥漫性以IgA为主的沉积,伴IgG和(或)IgM和(或)C3沉积。
③在肾小球系膜区和(或)毛细血管壁有电子致密物沉积。
④基底膜样物质和某些沉积物中可见圆形疏松区。
⑤肾小球硬化。
此外,不少作者还观察到肝硬化患者可表现为膜性肾病、毛细血管内增生性肾炎、膜增生性肾炎、新月体性肾炎及局灶性肾小球硬化等类型。也曾有作者报道胆汁性肝硬化患者表现为IgM相关性膜性肾病和皮肤血管炎。
2.肾活检 电镜下肾小球系膜基质有颗粒状沉积物如肾小球硬化;基膜及某些沉积物中出现圆形稀疏区;免疫球蛋白,特别是IgA及C3沉积。虽然每一项讲并非特异性,但如四项俱全,则为肝性肾小球硬化的特殊改变。“肝性肾小球硬化”在不同时期可有不同改变,在早期只有肾小球硬化,而无沉积物,至晚期则出现上述典型病变。
3.其他检查 常规做肝、胆、脾、肾B超、X线检查,可发现典型的肝脾肿大或萎缩硬化的表现。以及肾脏形状改变及尿路结石等。
治疗
治疗:
1.肝硬化患者的治疗 注意休息,晚期应以卧床休息为主,给予营养丰富的饮食。各种保肝药物及针对腹水进行治疗,对门脉高压症作脾肾静脉吻合术等,脾肿大有脾功能亢进者可作脾切除术。
2.肝硬化伴有肾小球损害治疗 本病无特殊治疗。由于本病由病毒性肝炎、肝硬化、
HBsAg携带者转化而来,主要是针对肝病本身的治疗。应注意保护肝脏,避免有害刺激,防止肝功能进一步损害。肾炎的治疗可参照原发性肾小球肾炎的治疗,但肝功能损害时忌用激素和细胞毒药物。
肝病性不完全性肾小管酸中毒时,如无低血钾及代谢性酸中毒时可不治疗。但这些病人使用利尿剂或静脉滴注
葡萄糖过程中易诱发低钾血症,治疗中应引起注意。皮质激素治疗可使部分病人好转。主要针对以下几方面进行合理治疗:
(1)针对病因,保肝治疗:给适量的蛋白质、碳水化合物,保证能量供应,给予多种维生素,特别是B族维生素,应注意微量元素的补充。
(2)肾上腺皮质激素:以泼尼松龙为首选。可合并使用小剂量免疫抑制剂如硫唑嘌呤或环磷酰胺。
(3)纠酸补钾:纠酸用
枸橼酸钠合剂(枸橼酸140g、
枸橼酸钠98g,加水至1000ml),每次口服20~30ml,3次/d。若低钾明显者可加入
枸橼酸钾98g于上述
枸橼酸钠合剂中,或口服10%
枸橼酸钾溶液10~20ml,3次/d。
(4)治疗骨病:可补充钙剂,常用碳酸钙1g,3次/d口服,亦可应用
乳酸钙或
葡萄糖酸钙,但忌用
氯化钙以免增加酸中毒。同时可用维生素D 20万~60万U/d口服或肌注。严重者可应用
骨化三醇(
罗钙全)0.25~0.5μg/d口服。用药期间应定期检测血钙,以调整剂量或减少维持量。并应用丙酸睾酮25mg,每天或隔天肌注,或苯丙酸诺龙25mg,每周1~2次肌注,但要视肝功能情况而定。